USP10抑制剂spautin-1

增敏PARP抑制剂

一种靶向去泛素化酶USP10的小分子，能诱导TRMT10A降解，从而增强肿瘤对PARP抑制剂的敏感性，为无BRCA突变的转移性去势抵抗性前列腺癌提供合成致死策略。

Yang, Ying · 刘强 · Li, Xinyan · 张华 · 徐昕 · Ma, Qi · Nowsheen, Somaira · Aziz, Khaled · Li, Yexiong · Lou, Zhenkun · Zhong, Qiuzi · Deng, Min

Science Advances 2025

参数信息

ATM磷酸化TRMT10A位点

serine-28

技术优势

直接降解TRMT10A

spautin-1靶向去泛素化酶USP10，阻断其对TRMT10A的稳定作用，诱导TRMT10A降解，从而解除对PARP抑制剂的抵抗。

增敏PARP抑制剂

在细胞和患者来源的异种移植模型中，spautin-1诱导TRMT10A降解后，肿瘤对PARP抑制剂的敏感性显著增强，克服了无BRCA突变的限制。

拓宽受益人群

该策略不依赖于BRCA突变，通过靶向USP10-TRMT10A轴阻断DNA修复，使原本不适于PARP抑制剂治疗的mCRPC患者获益。

应用场景

• PARP抑制剂耐药：通过降解TRMT10A削弱同源重组修复，使耐药肿瘤恢复对PARP抑制剂的敏感性。
• mCRPC联合用药：spautin-1与PARP抑制剂联用，在mCRPC模型中展现协同抗肿瘤效果。
• 合成致死策略：抑制USP10破坏DNA修复，与PARP抑制形成合成致死，不依赖BRCA突变。
• DNA损伤修复：spautin-1阻断USP10对TRMT10A的稳定，进而抑制同源重组修复通路。