吲哚啉-2-酮衍生物

抗肺纤维化

强效抑制CDK8，阻断EMT和纤维化信号通路，无显著细胞毒性。

Hsu, Juiyi · Kai-Cheng, Hsu · Ching, Sun · Chou, Chinghsuan · Lin, Tony Eight · Sung, Tzuying · Tseng, Huiju · Yen, Shihchung · Yang, Chia-Ron · Wei-Jan, Huang

Biomedicine and Pharmacotherapy 2023

参数信息

CDK8抑制活性（IC50）

129 nM

效力提升倍数

13

技术优势

效力提升13倍

相较先导化合物E966–0530，化合物4k对CDK8的抑制活性提高13倍，达到129 nM的IC50。

低细胞毒性

对肺泡上皮细胞无显著细胞毒性，保证了治疗窗。

阻断EMT

化合物4k抑制上皮-间质转化相关蛋白表达，发挥抗纤维化作用。

抑制纤维化信号

显著抑制p-Smad3和RNA Pol II的磷酸化，阻断纤维化关键信号通路。

应用场景

• 特发性肺纤维化治疗：作为CDK8抑制剂，从上游阻断纤维化信号，有望延缓IPF进展。
• 抗纤维化药物：抑制EMT和TGF-β1诱导的氧化应激，直接对抗纤维化过程。
• 炎症性疾病治疗：CDK8参与炎症信号，抑制其活性可减轻慢性炎症驱动。
• 肺部药物递送：高活性小分子化合物，适合开发为吸入或口服肺部靶向制剂。