低成瘾风险镇痛
基于受体-Gi复合物冷冻电镜结构设计的偏向性激动剂，避免β-arrestin通路以减少镇痛耐受和胃肠副作用。
李哲 · 许婵娟 · Zhao, Chang · Liu, Yuxuan · Liu, Runduo · 闫薇 · 唐向东 · 刘剑峰 · Shao, Zhenhua · 柯博文
Nature Communications 2024
ADL06显著减少β-arrestin募集，阻断了与镇痛耐受相关的信号通路，因此长期给药仍能维持镇痛效果。
偏向性配体避免激活β-arrestin通路，而该通路由本研究证实与抽搐活性相关，从而从根源上消除了这一副作用。
研究发现δOR的β-arrestin募集与胃肠蠕动减弱相关，ADL06减少β-arrestin募集，可避免便秘类副作用。
利用3.2 Å冷冻电镜结构确定了关键配体-受体相互作用位点，并设计系列探针鉴定出与信号偏向相关的区域，使得偏向性配体的理性设计成为可能。