肝靶向THR-β激动剂

活性与选择性超Resmetirom

基于结构理性设计，对THR-β的激动活性和选择性均优于已上市药物Resmetirom，且具有极佳的肝心分布比。

Li, Nana · Li, Qin · 李海 · 杨亚玺 · 冷颖 · 周兵

Journal of Medicinal Chemistry 2025

参数信息

EC50

11.0 nM

THR-β/α选择性

34.1

肝心比

335

技术优势

活性更强

化合物12的EC50为11.0 nM，比Resmetirom的激动活性更强。

选择性更好

THR-β/α选择性比值为34.1，减少对THR-α的脱靶效应，可能降低相关副作用。

肝心比高

肝心分布比达335:1，药物高度富集于靶器官肝脏，减少心脏暴露。

改善炎症

化合物12能改善MASH模型中的炎症，而Resmetirom未能改善，这一点优于已上市药物。

应用场景

• MASH治疗：作为候选药物直接用于MASH治疗，改善脂肪变性、炎症和纤维化。
• 肝靶向递送：高肝心比确保药物集中作用于肝脏，降低全身副作用。
• 代谢疾病药物：作为代谢疾病领域的THR-β激动剂，提供优于现有药物的治疗选择。