肝纤维化小分子抑制剂

靶向APOL2

12-脱氧佛波醇13-棕榈酸酯（DP）通过靶向APOL2、阻断APOL2-SERCA2-PERK-HES1信号通路，有效缓解肝纤维化进展。

Gan, Lu · Jiang, Qiwei · 黄栋 · Wu, Xueji · Wang, Lei · Xie, Wei · Huang, Jialuo · Fan, Runzhu · Jing, Yihang · 唐贵华 · Li, Xiang David · 郭剑平 · 尹胜

Nature Chemical Biology 2024

技术优势

直接靶向APOL2

DP通过光亲和标记被证实直接结合APOL2，从而阻断APOL2-SERCA2相互作用，抑制下游PERK-HES1信号，而不是非特异性作用。

显著减轻纤维化

在肝纤维化模型中，DP处理显著减轻纤维化进展，其效果与APOL2敲除相当，证明了靶向APOL2的有效性。

应用场景

• 肝纤维化治疗：提供靶向APOL2的小分子候选药物，用于抑制肝星状细胞活化，逆转纤维化进程。
• 抗纤维化药物发现：发现全新抗纤维化靶点APOL2及先导化合物DP，为后续药物优化奠定基础。
• 靶向蛋白降解：DP直接结合APOL2抑制其功能，提示可能通过干扰蛋白相互作用而非降解来阻断信号，为靶向蛋白功能调控提供范例。