GSDMD共价抑制剂

阻断焦亡抗炎

共价靶向GSDMD的Cys191，同时阻断切割与棕榈酰化，避免上游脱靶毒性。

Cai, Xiaoying · Li, Na · Tang, Minghai · Zhang, Ruijia · Peng, Jing · Zhao, Min · 吴文爽 · 阳建宏 · Ye, Haoyu

Science Advances 2024

技术优势

精准阻断焦亡

NU6300 共价结合 Cys191，直接阻止 GSDMD 切割，但在 AIM2 和 NLRC4 通路中不影响 ASC 寡聚化和 caspase-1 加工，避免干扰上游炎症信号。

双重抑制机制

除了阻断切割，NU6300 还抑制全长和 N 端 GSDMD 的棕榈酰化，从而阻止 N 端片段的膜定位和寡聚化，从两个层面阻断焦亡执行。

体内药效显著

在 DSS 诱导的结肠炎模型中改善病情，在 LPS 诱导的脓毒症模型中提高生存率，显示其作为炎症性疾病治疗药物的潜力。

应用场景

• 炎症性疾病治疗：靶向焦亡执行蛋白，治疗炎症性疾病。
• 脓毒症治疗：提高脓毒症模型生存率。
• 结肠炎治疗：改善 DSS 诱导的结肠炎。
• 共价抑制剂开发：提供共价靶向 Cys191 的抑制剂范例。