USP2抑制剂小分子

Yingying, Wang; Zhang, Youping; Luo, Hao; Wei, Wei; Wanting, Liu; Wang, Weiwei; Yunzhao, Wu; Peng, Cheng; Ji, Yanjie; Jianfang, Zhang; Chujiao, Zhu; Wenhui, Bai; Xia, Li; Lei, Hu; Xu, Hanzhang; Yin, Leimiao; Wei, Weng; Li, Yang; Liu, Ligen; Zhou, Aiwu; Yueyue, Wei; Zhu, Qi; Zhu, Weiliang; Yang, Yongqing; Xu, Zhijian; Wu, Yingli

USP2抑制剂小分子

诱导KRAS降解

首个通过变构共价结合抑制USP2、进而诱导KRAS降解的抗骨髓瘤小分子。

Yingying, Wang · Zhang, Youping · Luo, Hao · Wei, Wei · Wanting, Liu · 王薇薇 · Yunzhao, Wu · 彭程 · Ji, Yanjie · Jianfang, Zhang · Chujiao, Zhu · Wenhui, Bai · Xia, Li · 雷绘 · Xu, Hanzhang · 尹磊淼 · Wei, Weng · Li, Yang · Liu, Ligen · 周爱武 · Yueyue, Wei · 朱琦 · 朱维良 · 杨永清 · 徐志建 · 吴英理

Acta Pharmaceutica Sinica B 2024

技术优势

共价结合增强抑制

藤黄酸与USP2的Cys284形成共价键，不可逆地抑制其去泛素化活性，作用持久。

诱导KRAS降解

抑制USP2导致KRAS蛋白降解，从而阻断其下游致癌信号，抑制肿瘤细胞增殖。

应用场景

KRAS突变癌症治疗：为KRAS突变肿瘤提供直接降解KRAS蛋白的策略。
靶向蛋白降解：通过抑制去泛素化酶实现对靶蛋白的降解，拓展降解技术手段。
多发性骨髓瘤治疗：抑制USP2可抑制骨髓瘤细胞增殖，并可能改善患者预后。
去泛素化酶抑制剂开发：发现USP2首个共价变构抑制剂，验证其可成药性。