P-PTC 肽嵌合体

降解 PYK2 抑 MASH

首个基于 T6BP 核心片段的肽-蛋白降解靶向嵌合体，通过招募 CBL 降解 PYK2，阻断 MASH 进展。

徐敏轩 · 祝连彩 · 介陈旭 · Sun, Yan · Wang, Ranran · 李园园 · Dai, Xianling · Kuang, Qin · Hu, Linfeng · Luo, Jing · Kuang, Gang · 任彦荣 · 王伯初 · 谭君 · Shi, Shengbin

Journal of Hepatology 2024

技术优势

首个 P-PTC

基于 T6BP 核心片段作为配体，设计出首个肽-蛋白降解靶向嵌合体，用于招募 CBL 降解 PYK2，为代谢疾病提供全新模式。

降解而非抑制

通过蛋白酶体降解 PYK2 蛋白，而非仅抑制其激酶活性，可同时阻断 PYK2 的支架功能和下游信号，效果更彻底。

动物模型验证

在膳食诱导的啮齿动物模型中证实能抑制 MASH、MASH-HCC 和代谢综合征，表明具有体内治疗潜力。

三重疗效

同时抑制 MASH、MASH-HCC 和代谢综合征，覆盖肝脏疾病从炎症到癌变的连贯进程。

应用场景

• 代谢疾病靶向降解：为代谢疾病提供首个靶向降解策略，选择性清除致病激酶。
• 肝脏疾病治疗：直接降解 PYK2 以阻断 MASH 向肝硬化和肝癌进展。
• 癌症治疗：在 MASH-HCC 模型中抑制肿瘤进展，具备肝细胞癌治疗潜力。
• 蛋白质降解药物：作为 P-PTC 原型，验证了利用肽配体招募 CBL 降解靶蛋白的可行性。