E3·选择性HPK1降解剂

Wu, Mingfei; Mao, Xinfei; Wu, Yiquan; Wang, Wentao; Yuyuan, Jin; Yu, Hengyuan; Shen, Zheyuan; Zeng, Shenxin; Tengfei, Xu; Chen, Yong; Zhang, Bo; Lin, Nengming; Che, Jinxin; Huang, Wenhai; Dong, Xiaowu

E3·选择性HPK1降解剂

千倍选择性

首个对HPK1具有纳摩尔级降解活性且对同源激酶GLK表现出超过千倍选择性的PROTAC分子，避免了GLK降解带来的免疫抑制问题。

Wu, Mingfei · Mao, Xinfei · 吴一全 · Wang, Wentao · Yuyuan, Jin · Yu, Hengyuan · Shen, Zheyuan · Zeng, Shenxin · Tengfei, Xu · Chen, Yong · 张波 · 林能明 · 车金鑫 · 黄文海 · 董晓武

Journal of Medicinal Chemistry 2025

参数信息

HPK1降解活性 (DC50): 3.16 nM
对GLK选择性: 1000

技术优势

选择性超千倍

E3对HPK1的DC50为3.16 nM，对GLK的选择性至少为1000倍，从而避免同时降解GLK导致的免疫激活减弱。

口服有效

口服E3联合PDL-1抗体在体内表现出显著抗肿瘤活性，意味着该降解剂具备口服给药的潜力。

应用场景

肿瘤免疫治疗：为HPK1靶向的肿瘤免疫治疗提供高选择性降解剂，避免脱靶毒性。
蛋白降解药物研发：作为PROTAC分子，为设计选择性HPK1降解剂提供结构基础。
免疫检查点联合用药：可与PDL-1抗体联用，增强免疫激活，提高抗肿瘤疗效。