ORF10 N端七肽

模拟Gly/N-degron

这个七肽能模拟Gly/N-degron基序，与CUL2-ZYG11B竞争性结合，为PROTAC设计和抗COVID-19药物开发提供了新思路。

Zhu, Kaixiang · Song, Lili · Wang, Linyue · Lei, Hua · Ziyu, Luo · 王同云 · Bo, Qin · Yuan, Shuofeng · Gao, Xiaopan · 宓文义 · 崔胜

Acta Pharmaceutica Sinica B 2024

参数信息

晶体结构分辨率

2.9 Å

技术优势

可作为PROTAC的E3配体

ORF10 N端七肽能够与CUL2-ZYG11B竞争性结合，从而抑制Gly/N-degron底物的降解，为设计基于CUL2-ZYG11B的PROTAC提供了潜在的E3配体。

明确了关键结合残基

通过突变研究和ITC实验确定了ORF10中参与结合CUL2-ZYG11B的关键残基，为理性设计高亲和力配体提供了依据。

结合亲和力与降解活性相关

ORF10增强CUL2-ZYG11B对IFT46降解的能力与其结合亲和力相关，表明可通过优化结合亲和力来调控降解活性。

应用场景

• PROTAC药物设计：提供可结合CUL2-ZYG11B的E3配体起始片段，用于设计靶向降解致病蛋白的PROTAC分子。
• 抗病毒药物研发：以ORF10与CUL2-ZYG11B相互作用为靶点，开发阻断病毒劫持泛素化途径的抗病毒药物。
• 靶向蛋白降解：利用七肽模拟Gly/N-degron基序，调控CUL2-ZYG11B介导的底物降解，用于靶向蛋白降解研究。
• COVID-19治疗：针对ORF10导致的纤毛功能障碍，设计抑制ORF10功能的药物以缓解COVID-19特有症状。
• E3连接酶配体：提供一种新的E3连接酶配体，用于构建基于CUL2-ZYG11B的PROTAC或分子胶。