α-酮戊二酸刺激的KCa3.1通道

促心肌纤维化的关键靶点

谷氨酰胺分解通过α-KG上调KCa3.1表达，这一新发现的机制为心肌纤维化提供了全新的干预靶点。

Bai, Yue · 吴红 · 王艳 · 郭晨 · She, Gang · Zheng-Da, Pang · 李靖 · Zhao, Xin · Meng-Zhuan, Han · Hai-Xia, Huang · 杨易 · 张翼 · Zhao, Mei · Du, Xiaojun · 邓秀玲

Science China Life Sciences 2025

技术优势

明确分子机制

α-KG通过降低KCa3.1启动子组蛋白甲基化、解除REST抑制并富集AP-1结合来上调KCa3.1表达。

可药用的关键靶点

抑制GLS1（CB-839）或敲低GLS1可减少异丙肾上腺素诱导的KCa3.1表达，并在小鼠模型中减轻纤维化。

应用场景

• 心肌纤维化治疗：阻断β-AR/GLS1/α-KG/KCa3.1通路可抑制纤维化，为治疗提供新干预靶点。
• KCa3.1抑制剂开发：抑制KCa3.1功能可逆转α-KG诱导的纤维化信号，验证其为有效靶点。
• 抗纤维化药物筛选：CB-839在体内外均抑制纤维化，可作为筛选抗纤维化药物的阳性对照。
• 心脏疾病生物标志物：α-KG水平升高与纤维化相关，可作为心脏纤维化进展的潜在标志物。