内源性NMDA受体

天然构象 成药设计

从成年大鼠脑组织中直接纯化并解析天然NMDA受体，获得三种主要亚型的三维结构，其中GluN1-N2A-N2B三异源四聚体呈跨膜不对称排列，为靶向天然受体的药物开发提供真实结构模板。

Ming-Ming, Zhang · Jin, Chaozhi · 王健 · 赵群 · 张丽华 · Sun, Yidi · 郭非 · 李杨 · 竺淑佳

Cell 2025

参数信息

冷冻电镜分辨率

4.2 Å

三种亚型粒子比例

9:7:4

技术优势

亚型配比首次明确

直接计数三种亚型的粒子比例，算出约一半GluN2A和GluN2B亚基存在于三异源四聚体中，为理解突触受体组成提供定量依据。

跨膜区不对称

GluN1-N2A-N2B受体从胞外到跨膜层整体不对称，这种完整跨膜结构信息是重组系统难以获得的。

天然靶点模板

结构来自内源性受体而非工程改造版本，因此更适合用来设计靶向体内真实受体的药物。

应用场景

• 神经退行性疾病：为设计选择性调节含GluN2A/2B受体的药物提供真实结构，避免脱靶效应。
• 精神疾病：揭示内源性受体亚型构象差异，帮助开发针对特定亚型的抗精神病药物。
• 认知障碍：阐明突触中天然受体的组装比例，为调控突触可塑性治疗认知障碍提供靶点。
• 抗体药物：亚型特异性抗体可直接基于天然构象设计，用于区分不同受体亚型。
• 中枢神经系统递送：靶向内源性受体的药物需要穿越血脑屏障，结构信息可用于优化递送载体。