等位基因表观编辑疗法

免单倍剂量不足

沉默致病等位基因的同时避免总基因表达下降，在HCM小鼠和患者iPSC心肌细胞中均验证有效。

Huang, Zheyong · Wang, Qiaozi · Zhang, Jinyan · Tan, Yiwen · Zihan, Hu · Gao, Jinfeng · Li, Qiyu · Shiteng, Cai · 宋亚楠 · Sun, Yidi · 葛均波 · 周昌阳

Cell Stem Cell 2026

技术优势

不减少总表达量

沉默致病等位基因后，非靶向等位基因表达升高，补偿了总表达量，避免了单倍剂量不足。

补偿现象常见

全基因组筛选显示，这种代偿性等位基因表达是一个普遍现象，提示该方法可广泛应用于多种基因。

心脏表型改善

在HCM小鼠模型和患者iPSC心肌细胞中，对Myh6和MYH7基因的表观重塑改善了心脏表型，验证了治疗潜力。

应用场景

• 显性遗传病基因治疗：用等位基因特异性表观编辑沉默致病拷贝，同时维持总表达量，避免单倍剂量不足。
• 等位基因特异性表观编辑：通过表观遗传修饰而非DNA切割，安全地沉默目标等位基因，并触发非靶向等位基因补偿。
• 肥厚型心肌病治疗：对HCM关键基因Myh6/MYH7进行等位基因表观重塑，改善心脏表型，提供基因疗法候选。
• 表观遗传药物：提供基于表观编辑的免单倍剂量不足治疗策略，可扩展至多种显性遗传病。