空间限制二硫键重排胰岛素

一种通过空间受限的二硫键重排产生的胰岛素修饰形式，它改变了聚集路径，形成的原纤维具有增强的神经毒性。

Liu, Juan · Liu, Jun · 王晓丽 · Hu, Binbin · Zheng, Zhen · 余志 · 李功玉

Nature Communications 2025

具体参数

二硫键重排空间范围

{'zh': '19', 'en': '19'} Å

技术优势

揭示毒性机制

发现DBS修饰的胰岛素原纤维通过激活线粒体凋亡通路增强神经毒性，为毒性评估提供新靶点。

先延缓后加剧

重排产物最初通过抑制初级成核和延伸来延缓聚集，但随后形成更具毒性的原纤维，说明短期改善可能带来长期风险。

空间范围明确

二硫键重排可在长达约19 Å的距离上发生，有助于预测胰岛素在不同条件下形成有害聚集体的可能性。

应用场景

• 胰岛素药物安全性：用于评估胰岛素制剂中二硫键重排导致的长期毒性风险，指导更安全配方的开发。
• 蛋白质聚集体毒性：揭示特定修饰聚集体通过线粒体凋亡增强毒性的机制，用于筛选和评价毒性聚集体。
• 神经退行性疾病模型：提供具有增强神经毒性的原纤维模型，用于研究蛋白质错误折叠疾病中的细胞死亡通路。