ADGRG2变构纳米抗体

逆转突变功能障碍

首个针对粘附GPCR ADGRG2的变构纳米抗体，能增强内源激动剂DHEA的信号并逆转疾病相关突变缺陷，为aGPCR变构药物开发提供模板。

Zheng, Yuan · Dan, Jiang · Lu, Yan · Zhang, Chao · 林浩成 · 张道来 · Guo, Shengchao · 陈军 · Gao, Yanhui · 魏然 · 夏明 · 秦莹莹 · 刘昭前 · Yang, Fan · 葛少华 · 易凡 · 于晓 · Lin, Hui · Xiao, Peng · 孙金鹏 · 冯世庆

Nature Chemical Biology 2025

技术优势

维持内源激动剂选择性

变构调节不占据正构位点，从而保留受体对内源激动剂DHEA的反应性，减少副作用。

逆转突变功能障碍

Nb23-bi在动物实验中逆转了ADGRG2突变引起的缺陷，包括睾丸炎症。

机制解析透彻

通过结构表征、交联质谱、突变分析和分子动力学模拟阐明了Nb23-bi如何调节DHEA结合口袋的构象变化。

开发其他aGPCR变构药物的模板

该研究为其他粘附GPCR的变构调节剂开发提供了可借鉴的策略。

应用场景

• GPCR变构药物：用于开发针对粘附GPCR的变构药物，避免正构位点竞争并减少副作用。
• 抗体药物：纳米抗体可作为治疗性抗体，用于增强内源激动剂信号或逆转突变功能。
• 靶向递送：纳米抗体可偶联载荷实现靶向递送，提高对表达ADGRG2细胞的针对性。
• 生物大分子药物：作为生物大分子药物，纳米抗体具有较高的特异性和较低的免疫原性潜力。