Gq偏向CCKBR激动剂

改善AD认知

一种新型合成CCKBR激动剂，选择性激活Gq信号通路，在阿尔茨海默病小鼠模型中有效改善认知功能并减少淀粉样蛋白斑块。

Wang, Le · Sha Xue, · Zi-Dong, Zhang · Wei-Ming, Huang · Lin, Hui · Zhang, Nan · Xia, Xin · Yu-Nan, Sun · Ding, Hui · 赵睿 · Cheng, Jie · Shang, Pan · 王鹏 · 刘俊 · Yang, Fan · Xiao, Peng · 王雯 · 赵冬 · 唐毅 · Tie, Lu · 杜洋 · 张勇 · 贺菊芳 · 孙金鹏

Cell 2025

技术优势

选择性激活Gq

通过结构指导的设计获得Gq偏向性激动剂3r1，避免激活Gi信号，从而可能减少副作用。

改善认知功能

在5×FAD小鼠模型中，3r1显著改善认知能力下降。

减少Aβ斑块

3r1能够减少5×FAD小鼠脑内的淀粉样蛋白-β斑块数量。

增强突触可塑性

通过上调ADAM10和PLCB4促进长时程增强（LTP），这是学习和记忆的关键机制。

应用场景

• 阿尔茨海默病治疗：作为Gq偏向性激动剂，直接靶向疾病相关的信号通路，提供新型治疗策略。
• 神经退行性疾病：通过改善认知和突触功能，可能适用于多种神经退行性疾病。
• G蛋白偶联受体激动剂：为开发选择性GPCR激动剂提供结构模板和设计范例。