CDK4/6-XPO1双抑制剂组合

协同诱导肝癌细胞衰老

通过将RB1滞留于核内，该组合在肝癌细胞中实现协同衰老诱导，优于单一CDK4/6抑制。

王慧 · Yuan, Shengxian · Zheng, Quan · Zhang, Qianqian · 王炜 · Cao, Ying · Guo, Yuchen · Geng, Haigang · 杨帆 · Xi, Shuijun · 金光植 · 高强 · Bernards, René

Gastroenterology 2024

技术优势

协同诱导衰老

CDK4/6抑制剂与XPO1抑制剂联用产生协同作用，在体外和体内均显著诱导肝癌细胞衰老，效果优于单药。

机制清晰

XPO1抑制剂使RB1在核内积累，降低E2F信号，从而增强CDK4/6抑制剂诱导的衰老。

可被PROTAC清除

衰老肝癌细胞上调CRBN，因此对CRBN类PROTAC药物（如ARV-825）选择性敏感，为衰老细胞清除提供策略。

新靶点USP2

USP2直接与CRBN相互作用并去泛素化稳定CRBN，是衰老细胞中CRBN上调的关键调控因子。

应用场景

• 肝癌治疗：提供一种协同诱导衰老的新联合方案，可提高肝癌治疗效果。
• PROTAC药物开发：识别出CRBN上调作为衰老肝癌细胞的靶点，指导PROTAC药物开发。
• 抗癌药物组合：证明CDK4/6与XPO1抑制剂联用可协同诱导衰老，为抗癌药物组合提供新策略。
• 肿瘤衰老诱导：在肝癌中实现协同衰老诱导，并探索后续衰老细胞清除方法。