SIK2抑制剂SIC-19

卵巢癌增敏PARP抑制剂

通过降解SIK2并干扰RAD50介导的同源重组修复，SIC-19使PARP抑制剂在HRP卵巢癌中也能发挥合成致死作用。

王芳 · Yu, Xuejiao · Qian, Jun · Dong, Shunli · 詹升华 · Lu, Zhen · Bast, Robert C. · 陈友国 · 张壹 · 周金华

Drug Resistance Updates 2024

技术优势

降解SIK2蛋白

SIC-19 通过泛素化途径促进 SIK2 降解，而非单纯抑制其激酶活性，从而更彻底地消除 SIK2 功能。

增敏PARP抑制剂

SIC-19 在 HRP 卵巢癌细胞、类器官和异种移植模型中均显著增强 PARP 抑制剂的抗肿瘤效果，使原本获益有限的患者群体可能受益。

阻断HR修复

SIC-19 降低 RAD50 Ser635 磷酸化，阻止 RAD50 核转位和核丝组装，从而破坏同源重组修复，诱导细胞凋亡。

应用场景

• 卵巢癌联合用药：与PARP抑制剂联用，增敏HRP卵巢癌，扩大适用患者群。
• PARP抑制剂耐药：通过降解SIK2阻断HR修复，逆转或预防PARP抑制剂耐药。
• HRP肿瘤治疗：在无BRCA突变的HRP肿瘤中制造HR缺陷，使PARP抑制剂有效。
• 靶向DNA损伤修复：抑制RAD50介导的HR修复，诱导DNA损伤积累和凋亡。
• SIK2相关肿瘤：为SIK2高表达肿瘤提供直接靶向SIK2的治疗选择。