1,3,4-噁二唑基β-咔啉衍生物

α-葡萄糖苷酶抑制活性超阿卡波糖百倍

一类新型α-葡萄糖苷酶抑制剂，通过氢键和疏水作用与酶结合，可逆非竞争性抑制，体内显著降糖。

Xiao, Di · Lu, Li · Bingwen, Liang · Xiong, Zhuang · Xu, Xuetao · Chen, Wen-Hua

European Journal of Medicinal Chemistry 2023

参数信息

α-葡萄糖苷酶半数抑制浓度

3.07 μM

α-葡萄糖苷酶半数抑制浓度范围

3.07-15.49 μM

口服剂量

50 mg/kg/day

技术优势

活性高两个数量级

所有合成化合物的 IC50 为 3.07–15.49 μM，而阿卡波糖为 564.28 μM，活性强 36–183 倍，同等剂量下可大幅减少药物用量。

口服有效

糖尿病小鼠口服 f26 后空腹血糖显著降低，糖耐量和血脂异常也得到改善，证明其体内疗效，具备口服给药潜力。

作用机制明确

f26 与 α-葡萄糖苷酶通过氢键和疏水作用结合，形成可逆非竞争性抑制，并改变酶的构象和二级结构；这种结合模式有助于理性优化。

应用场景

• 糖尿病治疗：口服 f26 可显著降低空腹血糖，改善糖耐量，可直接用于降糖药物开发。
• α-葡萄糖苷酶抑制剂：f26 通过可逆非竞争性抑制 α-葡萄糖苷酶，活性远超阿卡波糖，可作为新一代抑制剂先导。
• 口服降糖药：口服有效、体内显著降糖，f26 具备开发为口服抗糖尿病药物的潜力。
• 代谢疾病药物：除降糖外，f26 还能改善糖尿病小鼠的血脂异常，可拓展至代谢综合征治疗。