致敏免疫检查点疗法
区别于小分子抑制剂的肽降解剂，兼具酶抑制与翻译后调控双重性能，持久激活抗肿瘤免疫。
Li, Minxian · 赵海鹏 · Ma, Lilusi · 方巧君 · 杨延莲 · 曾文峰 · Fang, Xiaocui · 王陈
Journal of Medicinal Chemistry 2026
通过多价结合 SET 结构域引起构象失稳，募集 PJA2 泛素连接酶，将 EZH2 送入蛋白酶体，从而同时消除其酶活性和非酶功能。
通过脂质过氧化途径触发 ICD，释放危险信号，促进树突状细胞成熟和 T 细胞启动，从而重塑肿瘤免疫微环境。
降解 EZH2 后肿瘤内细胞毒性 T 细胞和 NK 细胞浸润增加，与免疫检查点阻断联用产生协同抗肿瘤效应。
首次报道的 EZH2 肽降解剂，通过构象失稳而非招募 E3 泛素连接酶直接泛素化底物，与现有小分子抑制剂机制正交，可能克服耐药。