抗肝癌化合物KLX

诱导PANoptosis

一种新型蒽醌衍生物，通过稳定ZBP1并诱导PANoptosis抑制肝癌进展，毒性低于奥沙利铂。

Zhuo, Wang · Yang, Yang · Yao, Ting · 张锋 · 林英 · Zhao, Yue · 宋敬 · Wang, Chun · 王曼 · 张越 · Wu, Han · 江涛 · Bian, Yu · 杨宝峰

Acta Pharmacologica Sinica 2025

技术优势

毒性更低

在小鼠移植瘤模型中，KLX抑制肿瘤生长的同时毒性低于奥沙利铂，可减少治疗相关副作用。

诱导PANoptosis

通过上调ZBP1，KLX触发PANoptosis，一种同时涉及凋亡、坏死性凋亡和焦亡的炎症性细胞死亡方式，从而更有效地杀死肿瘤细胞。

机制明确

KLX直接与ZBP1结合，改变其构象，降低其与E3泛素连接酶RNF180的亲和力，从而减少ZBP1泛素化并提高其稳定性；同时通过上调转录因子HOXD10进一步增加ZBP1表达。

新结构化合物

KLX是一种新型蒽醌衍生物，与现有肝癌药物结构不同，可能为克服耐药提供新选择。

应用场景

• 肝癌治疗：作为新型候选药物，通过诱导PANoptosis抑制肝癌生长和迁移，且毒性低于奥沙利铂。
• 抗肿瘤药物：提供了一种新结构的蒽醌衍生物，可拓展抗肿瘤药物库。
• 靶向蛋白降解：通过干扰ZBP1泛素化降解，稳定ZBP1，实现蛋白水平的调控。
• 细胞死亡诱导剂：作为PANoptosis诱导剂，能同时触发多种细胞死亡途径杀灭肿瘤。