头尾相接的大环PROTAC

纳摩尔降解活性，无钩效应

首类通过大环化限制构象的PROTAC，在多种癌细胞系中实现高效Brd4降解并几乎消除钩效应。

Chungen, Li · Yihan, Chen · 黄维雪 · Yudi, Qiu · Shengjie, Huang · Zhou, Yang · 周凤涛 · Jian, Xu · 任小梅 · Zhang, Jinwei · 王正 · Ding, Ming · 丁克

JACS Au 2024

技术优势

几乎消除钩效应

在多种癌细胞系中，SHD913即使高浓度也未出现降解活性下降，可拓宽有效浓度范围。

降解活性达低纳摩尔

DC50在低纳摩尔级别，意味着极低剂量即可高效降解靶蛋白Brd4。

优于首个大环PROTAC

在细胞实验中，SHD913的活性超过首个报道的大环Brd4 PROTAC macroPROTAC-1。

代谢更稳定

与线性对照相比，SHD913在多种属肝微粒体中稳定性提高，有利于成药。

应用场景

• 靶向蛋白降解药物：提供消除钩效应的PROTAC骨架，可提高靶向降解的安全窗口。
• PROTAC药物开发：大环化策略可直接用于优化现有PROTAC的活性和代谢稳定性。
• 抗癌药物研发：低纳摩尔降解Brd4，可在癌细胞中有效下调致癌转录程序。
• 大环药物化学：头尾相接构型提供刚性骨架，增强三元复合物形成和代谢稳定性。