C-6氟化苦马豆素衍生物

高选择性酶抑制

这组C-6氟化苦马豆素衍生物通过构型调控，对α-甘露糖苷酶和α-L-鼠李糖苷酶分别实现选择性抑制，氟的引入以最小扰动保持结合构象，为开发更有效的糖苷酶抑制剂打下基础。

Gao, Teng · 张铭 · Shimadate, Yuna · Kato, Atsushi · Li, Yixian · Jia, Yue · 俞初一

European Journal of Medicinal Chemistry 2024

技术优势

构型一换，选择性反转

C-8构型为R的D-苦马豆素衍生物选择性抑制α-甘露糖苷酶，而其C-8构型为S的对映体则选择性抑制α-L-鼠李糖苷酶。

氟原子维持结合构象

C-6位氟原子对结合构象影响极小，并能补偿任何可能丢失的相互作用，从而保持高抑制活性。

与核心残基形成稳固作用

L-苦马豆素衍生物与α-L-鼠李糖苷酶活性位点的Gln-392和Tyr-393形成强相互作用，这是其强效抑制的关键。

应用场景

• 糖苷酶抑制剂药物：用于开发靶向高尔基体α-甘露糖苷酶的抗肿瘤药物。
• 糖代谢相关疾病：作为工具分子研究糖代谢相关疾病的发病机制。
• 酶抑制筛选：为酶抑制筛选提供高选择性先导化合物。