HPK1降解剂DD205-291

口服强效抑瘤

基于PROTAC技术的高选择性HPK1降解剂，口服联用抗PD-1显著抑制肿瘤生长，安全性良好。

Zhao, Dong-Yan · Yang, Xi · Zhiping, Zhang

Journal of Medicinal Chemistry 2024

参数信息

肿瘤生长抑制率

91.0 %

剂量

0.5 mg/kg

技术优势

口服有效

口服0.5 mg/kg与抗PD-1联用即可在MC38模型中实现91.0%的肿瘤生长抑制，表明其具有良好的口服生物利用度和体内抗肿瘤活性。

高选择性

通过PROTAC技术实现对HPK1的靶向降解，而非简单抑制，从而提高了对HPK1的选择性，减少脱靶效应。

心脏毒性风险低

DD205-291表现出较低的心脏毒性风险，具备较宽的安全窗口，这对于长期用药的肿瘤免疫治疗尤为重要。

应用场景

• 肿瘤免疫治疗：通过解除HPK1对T细胞信号的负调控，增强抗肿瘤免疫应答。
• 小分子免疫调节剂：作为小分子降解剂，可口服给药，便于联合用药方案。
• PROTAC降解剂：通过降解HPK1蛋白，避免激酶抑制剂的耐药问题。
• 抗体药物联用：与抗PD-1联用协同增强抗肿瘤效果，提高响应率。
• 肿瘤微环境：HPK1在免疫细胞中表达，降解HPK1可重塑肿瘤免疫微环境。