异戊酰螺旋霉素I

不激活DNA修复通路

区别于传统TOP1抑制剂，该化合物在抑制TOP1的同时不激活ATR/CHEK1修复通路，避免耐药。

Liang, Jinrong · 张鹏 · He, Kunyan · Zhang, Yawen · Ding, Xiaomin · Qian, Li · Wang, Zhou · 胡海燕 · 张剑军 · Yan, Zhou

Clinical and Translational Discovery 2023

技术优势

不激活DNA修复

ISP-I显著下调ATR/CHEK1通路，抑制DNA损伤修复，从而增强DNA损伤并触发细胞死亡，克服了传统TOP1抑制剂因激活该通路而产生的耐药性。

体内外均有效

ISP-I在细胞实验和肿瘤异种移植模型中均显著抑制骨肉瘤细胞生长，提示其具有潜在的临床应用价值。

直接靶向TOP1

ISP-I直接结合TOP1并抑制其活性，从而抑制DNA复制，发挥抗肿瘤作用。

应用场景

• 骨肉瘤治疗：提供一种不激活DNA修复通路的新型TOP1抑制剂，可克服现有药物耐药，提高骨肉瘤治疗效果。
• TOP1抑制剂：与传统TOP1抑制剂相比不引起ATR/CHEK1通路激活，可作为替代或联合用药来增强疗效。
• 抗肿瘤抗生素：作为大环内酯类抗生素，ISP-I显示出抗肿瘤活性，可扩展此类化合物的治疗应用。
• 克服耐药：通过抑制TOP1并下调ATR/CHEK1通路，避免DNA损伤修复介导的耐药，恢复药物敏感性。