SARS‑CoV‑2 Mpro突变体

揭示奈马特韦耐药路径

阐明了病毒主蛋白酶通过底物结合口袋突变产生耐药的双重分子机制，为下一代Mpro抑制剂设计提供基础。

Duan, Yinkai · Hao, Zhou · 刘祥 · Iketani, Sho · Mengmeng, Lin · Xiaoyu, Zhang · Qucheng, Bian · Wang, Haofeng · Haoran, Sun · Hong, Seojung · Culbertson, Bruce · Mohri, Hiroshi · Maria I., Luck · Zhu, Yan · Liu, Xiaoce · Lu, Yuchi · 杨秀娜 · Yang, Kailin · Sabo, Yosef · Chavez, Alejandro · Goff, Stephen P. · Zihe, Rao · Ho, David D. · 杨海涛

Nature 2023

参数信息

解析的Mpro突变体-药物/底物复合物结构数

14

技术优势

找到耐药机制

明确Mpro底物结合口袋突变导致奈马特韦耐药的两种不同方式，其中S2/S4′亚位点突变意外增加酶活，补偿S1/S4亚位点突变引起的酶活损失。

适用于同类药物

该耐药特征同样在另一种临床Mpro抑制剂ensitrelvir上观察到，提示其为当前蛋白酶抑制剂的共性耐药机制。

指导下一代设计

结构数据揭示了耐药突变如何影响药物结合和酶活，为设计规避这些耐药突变的下一代Mpro抑制剂提供依据。

应用场景

• 抗新型冠状病毒药物：了解病毒如何对现有药物产生耐药，从而调整治疗策略或开发新药。
• 蛋白酶抑制剂：揭示耐药突变如何影响抑制剂结合与酶活，帮助设计能规避耐药的抑制剂。
• 抗病毒药物研发：为下一代Mpro抑制剂提供结构基础，以克服当前药物的耐药问题。