Norrin二聚界面核心突变体

恢复β-catenin信号

该突变体揭示了Norrin形成二聚体并激活信号所需的核心界面，为FEVR治疗提供新靶点。

Zhao, Rulian · Liu, Min · Dai, Erkuan · 陈晨 · Peng, Li · He, Yunqi · Li, Shujin · Yang, Mu

FASEB Journal 2024

技术优势

明确致病机制

c.265T>C突变破坏Norrin二聚化，从而中断β-catenin信号，揭示该突变导致FEVR的分子机制。

极小界面即可功能

单个核心对称界面即足以支持Norrin二聚化和β-catenin信号激活，为设计更简化的激活剂提供依据。

可部分挽救信号

过表达TSPAN12可部分恢复因二聚界面破坏而丧失的LRP5结合，提示一个可干预的补偿途径。

应用场景

• FEVR基因治疗：将正常NDP基因导入视网膜细胞，恢复Norrin二聚化和信号，阻止FEVR进展。
• 眼科遗传病药物：设计小分子稳定Norrin二聚界面或模拟其功能，治疗携带该界面突变的患者。
• 蛋白相互作用靶点：以Norrin二聚界面为靶点，调控其与LRP5的结合，作为干预β-catenin信号的节点。
• 二聚化界面抑制剂：开发特异性破坏Norrin二聚化的抑制剂，用于研究或治疗过度激活相关疾病。
• 基因编辑治疗：通过基因编辑修正NDP基因的致病突变，恢复Norrin正常二聚化功能。