去甲基化酶KDM5C

稳定CRBN增敏来那度胺

通过与CRBN相互作用稳定其蛋白水平，增强来那度胺对急性髓性白血病的抗白血病作用。

Zou, Lu · Cao, Dan · 孙青 · Yu, Wenjun · 李炳宗 · 许国强 · 周亮

Cellular and Molecular Biology Letters 2025

技术优势

无需酶活性

KDM5C 稳定 CRBN 的作用不依赖其去甲基化酶活性，因此直接递送 KDM5C 蛋白或用其抑制剂不会削弱增敏能力，避开了酶活功能干扰。

联用增强增敏

MLN4924 通过升高 KDM5C 而增加 CRBN，与来那度胺联用能进一步提高原代 AML 细胞和细胞系对来那度胺的敏感性，比单用来那度胺更有效。

绑定来那度胺靶点

通过 TurboID 邻近标记和定量蛋白质组鉴定，KDM5C 是 CRBN 的直接相互作用蛋白，干预该互作能够直接影响来那度胺的药效靶点水平。

应用场景

• 急性髓性白血病联合用药：与来那度胺或 MLN4924 联用，提高 AML 细胞杀伤，解决单一药物耐药。
• 来那度胺增敏策略：通过稳定 CRBN 增强 IKZF1/IKZF3 降解，使低应答 AML 恢复对来那度胺敏感。
• CRBN蛋白稳定剂：直接结合并稳定 CRBN 蛋白，提升 E3 连接酶底物招募能力，可作为药效增强模块。
• 泛素连接酶调节：通过上调 CRBN 增强泛素化降解 IKZF1/IKZF3，调节 PROTAC 类药物的 E3 连接酶活性。