GPX4抑制剂

逆转BRAF/EGFR抑制剂耐药

通过靶向PLK1-CBX8-GPX4轴诱导铁死亡，克服BRAFV600E结直肠癌对BRAF/EGFR抑制剂的耐药性。

Zhao, Zhan · He, Jiashuai · Qiu, Shenghui · Wang, Lu Lu · Huangfu, Shuchen · Hu, Yangzhi · 吴清 · Yang, Yabing · 李晓波 · Huang, Maohua · Liu, Shijin · Zhang, Yiran · Ding, Hui · Zhao, Xiaoxu · 潘运龙 · 刘同征 · Yan-Ping, Wu · 潘京华

Nature Communications 2025

技术优势

克服耐药

抑制GPX4可直接恢复BRAF抑制剂±EGFR抑制剂的疗效，在多种模型中触发铁死亡。

机制清晰

揭示PLK1-CBX8-GPX4信号轴：PLK1磷酸化CBX8 Ser265，上调GPX4表达；靶向PLK1同样可增敏并诱导铁死亡。

多模型验证

在体外、体内、类器官及患者来源异种移植模型中均证实靶向PLK1可增强抑制效果并触发铁死亡。

临床可及

提出可临床转化的策略：靶向PLK1-CBX8-GPX4轴，组合现有抑制剂以克服耐药。

应用场景

• 结直肠癌靶向治疗：为BRAFV600E结直肠癌提供新的联合用药靶点，恢复现有抑制剂敏感性。
• 抗肿瘤药物耐药逆转：通过诱导铁死亡逆转MAPK通路抑制剂耐药，解决耐药性难题。
• 肿瘤类器官模型：在类器官模型中验证靶向PLK1增强抑制剂效果，加速转化研究。