高表达肾小管GRPR

减轻炎症与坏死

在急性肾损伤中高表达于肾小管上皮细胞的GRPR，通过STAT1依赖性机制驱动坏死性凋亡和炎症，是防治急性肾损伤的新靶点。

Li, Chao · 马颖 · Liu, Qi · Hai-Rong, Li · 郁明 · Ma, Wen Xian · 陈樱 · 汪楠 · He, Rui · He, Yuan · Gao, Li · Hong-Mei, Zang · Gong, Qian · 贾伟 · Liu, Ming · 杨陈 · Yang, Chen · 李俊 · Hui Y, Lan · 金娟 · 姚日生 · 孟晓明

Molecular Therapy 2023

技术优势

肾保护效果好

遗传缺失或shRNA敲低GRPR能显著保护小鼠免受顺铂或缺血诱导的AKI，说明该靶点在多种损伤模型中均有效。

有现成小分子

新型GRPR拮抗剂RH-1402能够抑制顺铂诱导的AKI，为临床转化提供了候选药物。

机制清晰

GRPR与TLR4相互作用激活STAT1，STAT1结合MLKL和CCL2启动子，诱导坏死性凋亡和巨噬细胞募集，形成正反馈环路。

特异表达于损伤肾小管

GRPR在AKI患者和小鼠的肾小管上皮细胞中高表达，而在正常肾脏中表达水平较低，有利于减少脱靶毒性。

应用场景

• 急性肾损伤治疗：提供GRPR作为AKI治疗的新靶点，可开发特异性拮抗剂或基因疗法。
• 肾脏炎症干预：阻断GRPR可减少巨噬细胞募集和坏死性炎症，从而减轻肾脏炎症。
• 坏死性凋亡调节：GRPR通过STAT1诱导MLKL表达触发坏死性凋亡，抑制GRPR可阻断该通路。
• GRPR靶向药物：新型拮抗剂RH-1402已验证对AKI有效，可作为GRPR靶向药物的先导化合物。