中尺度DNA特征

通过调整DNA序列的灵活性，可将体细胞超突变引导至原本难以突变的冷区，从而优化抗体的亲和力成熟过程。

Wang, Yanyan · Zhang, Senxin · Yang, Xinrui · Hwang, Joyce K. · Lian, Chaoyang · Wang, Chong · Xie, Xia · Dai, Pengfei · 张路 · Tian, Ying · Zhang, Huizhi · Cai, Yanni · Ye, Xiaofei · Liu, Xiaojing · 曹志伟 · 黄韶辉 · Jia, Song · Pan-Hammarström, Qiang · 赵要风 · Alt, Frederick W. · Zhang, Xiaoli · Da, Lin Tai · Yeap, Leng Siew · 孟飞龙

Cell 2023

技术优势

可定向突变至冷区

调整中尺度序列即可改变体内突变率，使原本不发生突变的冷区获得突变，从而扩展抗体多样性。

揭示突变定位机制

发现AID偏好作用于含有柔性嘧啶-嘧啶碱基的单链DNA底物，因其有效结合AID正电表面区域，从而优先脱氨。

体外可模拟CDR偏好

CDR的高突变性可在体外脱氨酶实验中重现，无需复杂体内环境，便于后续筛选和设计。

进化上保守

该机制在使用体细胞超突变作为主要多样化策略的物种中保守，提示其普遍适用性。

应用场景

• 抗体药物发现：通过序列设计引导突变至目标区域，加速高亲和力抗体筛选。
• 人源化动物模型：优化人源化动物模型的抗体基因，使其突变模式更接近人体。
• CRISPR基因编辑：利用基因编辑改造抗体编码序列，实现突变重定向。
• 合成生物学：基于中尺度序列规则设计合成抗体基因，控制突变谱。