诱导细胞凋亡旁路
通过靶向 GDI2 并破坏其与 Rab1A 的相互作用，触发内质网应激和细胞质空泡化，从而诱导非凋亡性细胞死亡，为耐药肿瘤治疗提供新策略。
Sun, Yong · Zheng, Hongbo · Qian, Lilin · Liu, Yue · 朱德裕 · 徐泽军 · 常文强 · 徐建威 · 王磊 · Sun, Bin · 谷立川 · 苑辉卿 · 娄红祥
JACS Au 2023
通过活性蛋白质谱鉴定 GDI2 为诱导 paraptosis 的可操作靶点，克服了此前靶点不明的问题。
BQZ-485 破坏 GDI2-Rab1A 相互作用，阻断 ER 到高尔基体的囊泡运输，引发 ER 应激和细胞质空泡化。
优化的抑制剂 (+)-37 和降解剂 21 在两种 GDI2 过表达的胰腺癌异种移植模型中均表现出优异的抗肿瘤活性。
基于 BQZ-485 结构通过点击化学构建了苯并[a]喹啉并吡啶小分子文库，并发现了更强效的 GDI2 抑制剂。