NLRP3 LRR域小分子抑制剂

阻断NLRP3-NEK7互作

首创靶向NLRP3 LRR域阻断其与NEK7结合，阻断炎症小体组装，从而抑制IL-1β释放。

Li, Bing · Li, Pei · Yin, Wei · Yu-Hang, Wang · 尤启冬 · 江程 · Di, Binu · 徐莉莉

Journal of Medicinal Chemistry 2024

技术优势

阻断关键蛋白互作

化合物结合NLRP3的LRR结构域，直接破坏NLRP3与NEK7的相互作用，从而抑制炎症小体活化，而非仅抑制下游信号。

体内抗炎效果明确

在佐剂诱导关节炎（AIA）大鼠模型中，先导化合物I-19显著抑制caspase-1和IL-1β释放，并减少关节肿胀，证明其体内药效。

优化后疗效和半衰期提升

第二代化合物II-8经过结构优化，展现出更优疗效和更长体内半衰期，有望提高给药便利性。

应用场景

• 类风湿关节炎治疗：抑制NLRP3炎症小体过度活化，减轻关节炎症和损伤。
• 抗炎药物递送：小分子抑制剂可口服递送，直接阻断炎症上游。
• 炎症小体抑制剂：靶向LRR结构域，特异性阻断NLRP3-NEK7互作。