突变THAP11小鼠模型

揭示小脑神经退行机制

表达扩展polyQ的突变THAP11导致蛋白聚集和小脑神经退行，为研究SCA51提供首个机制性动物模型。

Chen, Zhao · Chen, Laiqiang · Qin, Yiyang · Tingting, Xing · Sitong, Yang · Mingtian, Pan · 郭祥玉 · Yin, Peng · Li, Xiao · Jiang, Hong · 李世华 · 杨甦

Journal of Clinical Investigation 2025

技术优势

毒性来自功能获得

敲低成年小鼠内源THAP11不影响神经元存活，而表达突变THAP11导致明显病理，证明致病机制是获得性毒性而非功能丧失。

TREM2是干预靶点

敲除TREM2或清除小胶质细胞可减轻突变THAP11引起的神经退行，提示阻断TREM2通路可能具有治疗价值。

应用场景

• 神经退行性疾病机制研究：解析polyQ疾病中蛋白聚集与小胶质细胞激活的因果关系。
• 小脑性共济失调模型：在活体中重现SCA51的小脑病理与运动缺陷，用于测试干预策略。
• TREM2通路研究：研究TREM2小胶质细胞激活通路在遗传性共济失调中的致病作用。