PI3Kα/HDAC6双靶抑制剂

纳摩尔级抑癌

亚型选择性双靶抑制剂，规避泛靶点毒性

高金来 · Wu, Jiming · 刘石惠 · 张小凌 · 吕晓庆

Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2023

参数信息

PI3Kα抑制活性

2.9 nM

HDAC6抑制活性

26 nM

L-363细胞系抑制活性

0.17 μM

技术优势

双重抑制PI3Kα/HDAC6

化合物21j能同时抑制PI3Kα和HDAC6两个靶点，可能产生协同抗癌效果。

亚型选择性降低毒性

对PI3Kα和HDAC6的选择性高于其他亚型，可减轻pan-PI3K和pan-HDAC抑制引起的不良反应。

纳摩尔级细胞活性

对L-363细胞系的IC50为0.17 μM，在低浓度下即可抑制癌细胞生长。

选择性抑制信号通路

在纳摩尔水平抑制pAkt(Ser473)磷酸化并诱导乙酰化α-tubulin积累，但不影响乙酰化Histone H3和H4。

应用场景

• 抗癌药物研发：提供亚型选择性双靶抑制剂作为抗癌候选化合物。
• 多发性骨髓瘤治疗：对多发性骨髓瘤细胞系L-363具有强效抑制作用。
• 肿瘤表观遗传治疗：通过抑制HDAC6调节乙酰化α-tubulin，影响表观遗传。
• 蛋白激酶抑制剂：作为PI3Kα的亚型选择性抑制剂，阻断激酶信号。