MDM2致奥希替尼耐药

破坏MCL-1稳定器

通过稳定MCL-1蛋白阻断奥希替尼诱导的凋亡，成为克服耐药的新靶点。

Wei, Lingyun · Liu, Wei · Cao, Liang · 王冬 · Liu, Hongbing · Yin, Jie · 宋勇 · Ye, Mingxiang · 吕镗烽

Journal of Experimental and Clinical Cancer Research 2024

技术优势

机制全新

MDM2通过E3连接酶活性泛素化FBW7，导致FBW7降解和MCL-1稳定，不是通过经典的PI3K/Akt或MAPK/Erk通路。

有效增敏

靶向MDM2以促进MCL-1降解，在体外和体内均能克服奥希替尼耐药。

临床相关

MDM2-FBW7-MCL-1调控轴在小鼠移植瘤模型和非小细胞肺癌临床标本中得到验证。

应用场景

• EGFR突变NSCLC治疗：为EGFR突变NSCLC患者提供克服奥希替尼耐药的新策略。
• 奥希替尼耐药逆转：靶向MDM2恢复耐药细胞对奥希替尼的敏感性。
• MDM2靶向降解：通过降解MDM2解除其对FBW7的破坏，降低MCL-1水平。