双氟吡咯喹啉生物碱

双靶点抑制·减毒增效

通过双氟取代改造生物碱骨架，实现对Topo I和DDX5的双重抑制，在保留强效抗肿瘤活性的同时显著降低体内毒性与代谢风险。

Wang, Wenchao · 李雷 · Junrong, Lei · 张琦 · Mao, Zujie · Yang, Zhikun · 周云燕 · 王鸿 · 张大宏 · 李庆勇

Journal of Medicinal Chemistry 2026

技术优势

双靶点抑制

化合物A10同时抑制Topo I和DDX5，覆盖DNA拓扑调控与RNA解旋酶功能，从两个关键节点阻断肿瘤进展。

不被P-gp识别

A10不是耐药外排泵P-gp的底物，且具有优越的跨膜转运能力，因此不易被肿瘤细胞泵出，可维持胞内有效浓度。

代谢风险低

双氟取代有效降低了化合物的代谢风险，避免快速失活，延长体内作用时间。

体内毒性低

A10在体内表现出良好的低毒性特征，并在异种移植模型中显示稳健抗肿瘤效果，治疗窗口较宽。

应用场景

• 结直肠癌治疗：A10在HT-29移植瘤模型中显著抑制肿瘤，且毒性低，可用于结直肠癌治疗。
• 拓扑异构酶抑制剂：A10是新型双Topo I/DDX5抑制剂，提供不同于单一拓扑异构酶抑制的机制。
• 抗肿瘤候选药物：A10具广谱抗增殖活性和良好安全窗，是临床前开发候选药物。
• 药物递送：A10跨膜转运强且不被P-gp外排，利于维持胞内浓度。
• 多靶点激酶抑制剂：A10同时作用于Topo I和DDX5，体现多靶点抑制策略。