KRAS4b C185共价抑制剂

MacIag, Anna E.; Yang, Yue; Sharma, Alok Kumar; DeHart, Caroline J.; Abdelkarim, Hazem; Fan, Lixin; Smith, Brian; Rigby, Megan; Adams, Lauren M.; Fornelli, Luca; Fox, Stephen D.; Alla, Brafman; Turbyville, Thomas J.; Gillette, William K.; Messing, Simon A.J.; Agamasu, Constance; Wolfe, Andrew L.; Gysin, Stephan; Chan, Albert H.; Simanshu, Dhirendra Kumar; Esposito, Dominic; Chertov, Oleg Y.; Stephen, Andrew G.; Arkin, Michelle R.; Renslo, Adam R.; Kelleher, Neil L.; Gaponenko, Vadim; Lightstone, Felice C.; Nissley, Dwight V.; McCormick, Frank P.

KRAS4b C185共价抑制剂

直接阻断膜锚定

通过共价修饰KRAS4b的C185半胱氨酸，不可逆阻断其异戊烯化和膜结合，选择性地抑制KRAS4b驱动的细胞增殖，为靶向KRAS突变癌症提供新策略。

MacIag, Anna E. · 杨越 · Sharma, Alok Kumar · DeHart, Caroline J. · Abdelkarim, Hazem · Fan, Lixin · Smith, Brian · Rigby, Megan · Adams, Lauren M. · Fornelli, Luca · Fox, Stephen D. · Alla, Brafman · Turbyville, Thomas J. · Gillette, William K. · Messing, Simon A.J. · Agamasu, Constance · Wolfe, Andrew L. · Gysin, Stephan · Chan, Albert H. · Simanshu, Dhirendra Kumar · Esposito, Dominic · Chertov, Oleg Y. · Stephen, Andrew G. · Arkin, Michelle R. · Renslo, Adam R. · Kelleher, Neil L. · Gaponenko, Vadim · Lightstone, Felice C. · Nissley, Dwight V. · McCormick, Frank P.

Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2025

技术优势

不依赖GTP酶活性位点

通过与HVR-α3-α4口袋结合，共价修饰C185，为传统活性位点抑制剂耐药的肿瘤提供新的干预途径。

选择性抑制KRAS4b驱动增殖

在细胞水平上，只抑制依赖KRAS4b异戊烯化的细胞增殖，对不依赖C185修饰的细胞无显著影响。

全新可成药口袋

化合物结合在HVR回折形成的HVR-α3-α4口袋，该口袋为KRAS4b所特有，可作为选择性药物设计的新位点。

应用场景

KRAS突变癌症治疗：直接阻断KRAS4b膜锚定，为KRAS突变肿瘤提供不依赖活性位点的新疗法。
不可逆共价抑制剂：通过共价修饰半胱氨酸实现持久抑制，避免可逆抑制剂的药效波动。
靶向蛋白-膜相互作用：靶向KRAS4b与膜结合的关键步骤，开辟了干预膜定位的新策略。