GPX4精氨酸甲基化

稳定GPX4，抑制铁死亡

由PRMT5催化的GPX4 R152对称二甲基化修饰，通过阻断FBW7介导的泛素化降解来延长GPX4半衰期，提供了一种通过稳定GPX4来抑制铁死亡的新策略。

Fan, Yizeng · Wang, Yuzhao · Dan, Weichao · Zhang, Yilei · 聂力 · 马志强 · 刘波 · Liu, Tianjie · Wang, Zixi · Wei, Yi · Yuzeshi, Lei · Zhang, Yulin · 曾津 · Wei, Wenyi · Gan, Boyi · 李磊

Nature Cell Biology 2025

技术优势

稳定GPX4的机制清楚了

PRMT5催化的GPX4 R152对称二甲基化阻止了Cullin1-FBW7 E3连接酶的结合，从而阻断了泛素化介导的降解。

抑制PRMT5能增敏铁死亡

抑制PRMT5会降低GPX4蛋白水平，并在体外和体内增加对铁死亡诱导剂的敏感性，从而增强治疗效果。

联合治疗能显著抑瘤

在小鼠肿瘤模型中，将PRMT5抑制剂与铁死亡疗法联合使用可显著抑制肿瘤进展，为联合治疗提供依据。

GPX4与FBW7水平负相关

在人类癌症患者中，GPX4水平与FBW7水平呈负相关，并与不良预后相关，提示FBW7是GPX4稳定性的负调控因子。

应用场景

• 癌症铁死亡疗法：通过抑制PRMT5降低GPX4稳定性，增强铁死亡诱导剂的杀伤效果。
• GPX4抑制剂增敏：PRMT5抑制剂可增敏GPX4抑制剂，克服癌细胞对铁死亡的抵抗。
• 肿瘤耐药：靶向PRMT5-GPX4轴可打破肿瘤对铁死亡的耐药机制。
• 靶向蛋白降解：阻断FBW7介导的GPX4泛素化降解，为调控蛋白稳定性提供新靶点。