非共价BTK抑制剂

克服共价耐药

采用苯甲酰肼药效团融入4-氨基喹啉骨架的非共价结合模式，摆脱对Cys481共价结合的依赖，规避共价抑制剂常见的获得性耐药和脱靶毒性。

Wang, Ru · 潘健 · 李家 · Li, Xiaolu · 石磊

European Journal of Medicinal Chemistry 2026

具体参数

BTK抑制IC50

{'zh': '126.70', 'en': '126.70'} nM

U-937细胞增殖抑制IC50

{'zh': '0.89', 'en': '0.89'} μM

肿瘤生长抑制率

{'zh': '95.5', 'en': '95.5'} %

技术优势

不依赖Cys481结合

分子对接显示其结合模式避开Cys481，以可逆方式结合，因此对Cys481突变型BTK仍可能保持活性。

降低脱靶毒性

对ibrutinib的关键脱靶激酶EGFR、ITK、BMX、TEC活性降低，有望减少与这些激酶相关的副作用。

体内抑瘤显著

在U-937异种移植模型中，100 mg/kg腹腔注射给药实现95.5%的肿瘤生长抑制，且无明显毒性。

应用场景

• B细胞恶性肿瘤：为B细胞恶性肿瘤提供不依赖Cys481的靶向治疗选择，尤其适用于对共价抑制剂耐药的患者。
• 慢性淋巴细胞白血病：用于治疗对ibrutinib等共价BTK抑制剂耐药的慢性淋巴细胞白血病，避免Cys481突变带来的失效。
• 套细胞淋巴瘤：用于治疗套细胞淋巴瘤，非共价结合模式有望克服共价抑制剂耐药并降低毒性。
• 耐药性血液肿瘤：针对已产生共价BTK抑制剂耐药的血液肿瘤，提供可逆结合的全新机制，恢复对BTK通路的有效抑制。