PROTAC降解剂

强力选择性降解NSD2

LLC0424同时消除NSD2的甲基转移酶活性和染色质结合功能，解决现有抑制剂活性低、选择性差的问题。

Lianchao, Liu · Parolia, Abhijit · Yihan, Liu · Caiyun, Hou · Tongchen, He · Qiao, Yuanyuan · Eyunni, Sanjana · Jie, Luo · Chungen, Li · Yongxing, Wang · 周凤涛 · 黄维雪 · 任小梅 · 王正 · Chinnaiyan, Arul M. · 丁克

Journal of Medicinal Chemistry 2023

参数信息

降解DC50

20 nM

最大降解率

96 %

技术优势

降解彻底

LLC0424不仅抑制NSD2的甲基转移酶活性，还通过降解NSD2蛋白消除其染色质结合功能，这是现有抑制剂无法实现的。

体内有效

静脉或腹腔注射LLC0424在体内均显示出强效的NSD2降解，为动物模型药效验证提供了直接支持。

机制明确

机制研究表明LLC0424以cereblon和蛋白酶体依赖的方式选择性诱导NSD2降解，证明了PROTAC机制的有效性。

功能抑制

LLC0424引起H3K36me2持续下调，并抑制携带NSD2突变的ALL细胞系生长，表明降解NSD2能有效阻断其下游功能。

应用场景

• NSD2相关癌症治疗：直接用LLC0424在细胞或动物模型中验证NSD2降解的抗肿瘤效果，特别是对NSD2依赖的癌症。
• 多发性骨髓瘤治疗：对于NSD2异常导致的多发性骨髓瘤，LLC0424可绕过现有抑制剂耐药，从蛋白层面消除NSD2。
• 急性淋巴细胞白血病治疗：在携带NSD2突变的ALL细胞中，LLC0424抑制生长，可直接用于ALL治疗研究。
• PROTAC药物开发：LLC0424作为成功的NSD2 PROTAC降解剂，为其他靶点的PROTAC设计提供参考骨架。