亚纳摩尔PPARα/δ双重激动剂

0.7 nM起效，抗胆汁淤积

一种对PPARα和PPARδ均在亚纳摩尔浓度起效的双重激动剂，具有高选择性和良好安全性，用于治疗胆汁淤积性肝病。

Feng, Zhiqi · Xiang, Jiehao · Sun, Gang · Hui, Liu · Wang, Yanyan · 刘新 · 冯捷 · 许庆龙 · Xiaoan, Wen · 袁浩亮 · 孙宏斌 · Dai, Liang

Journal of Medicinal Chemistry 2023

参数信息

PPARα EC50

0.7 nM

PPARδ EC50

0.4 nM

抗胆汁淤积有效剂量

0.03 mg/kg

抗纤维化有效剂量

0.1 mg/kg

PPARδ共晶结构分辨率

2.1 Å

技术优势

活性达亚纳摩尔

对PPARα和PPARδ的EC50分别为0.7 nM和0.4 nM，远低于已报道的PPARα/δ双激动剂，可在极低浓度下激活靶点。

选择性高

对PPARα/δ以外的其他相关核受体无显著活性，可减少脱靶效应带来的副作用。

体内药效强

在临床前模型中，0.03 mg/kg的低剂量即能显著改善胆汁淤积和肝纤维化，且安全性良好。

药代性质优

具有优良的口服生物利用度和代谢稳定性，适合开发为口服小分子药物。

应用场景

• 胆汁淤积性肝病治疗：以亚纳摩尔活性同时激活PPARα/δ，从根本上改善胆汁淤积和炎症，而不仅仅是缓解症状。
• 肝纤维化治疗：在低剂量下即能逆转肝纤维化，为肝纤维化提供了一种新的口服治疗选择。
• 口服小分子药物递送：优良的药代动力学性质使其适合开发为口服每日一次的小分子药物。