双效PROTAC降解剂

三靶协同抗耐药

同时降解白血病关键靶标FLT3、JAK2、BRD4的单一小分子，有效克服单一激酶抑制剂易产生的耐药问题。

Manyu, Guo · 张章 · Cai, Ting · Dongsheng, Zhu

Journal of Medicinal Chemistry 2025

参数信息

MV FLT DC

5.23 nM

MV JAK DC

0.678 nM

MV BRD DC

1.17 nM

技术优势

降解而非抑制

13e 通过 CRBN 介导的蛋白酶体途径彻底消除靶蛋白，而非仅仅占据激酶活性口袋，因此即使下游出现新的突变，只要蛋白被降解，信号就无法恢复。

攻克耐药突变

在表达 FLT3 耐药突变的 Ba/F3 细胞中，13e 仍表现出更强的抑制增殖活性，表明其能克服当前 FLT3 抑制剂面临的耐药问题。

应用场景

• PROTAC降解剂开发：为开发可同时降解多个致癌蛋白的 PROTAC 提供结构优化范例。
• 急性髓系白血病治疗：在三重降解作用下强效抑制 AML 细胞增殖并缩小肿瘤。
• 耐药性克服策略：对 FLT3 耐药突变细胞仍保持抑制活性，为克服耐药提供新分子。
• 多激酶同时降解：不同于传统抑制剂仅抑制激酶活性，可同时彻底清除多个激酶靶标。
• 肿瘤异种移植模型：已在小鼠异种移植瘤模型中验证抗肿瘤活性，临床前数据完整。