UAT-B小分子抑制剂

破坏TNKS–USP25互作

通过促进TNKS降解而非抑制酶活来阻断Wnt通路，为TNKS高表达结直肠癌提供新策略。

Zhu, Hongrui · Gao, Yamin · Liu, Liyun · Mengyu, Tao · Xiao, Lin · Cheng, Yijia · Shen, Yaoyao · Haitao, Xue · Li, Guan · Zhao, Huimin · Li, Liu · Shuping, Wang · Fan, Yang · 周永军 · Hongze, Liao · Sun, Fan · 林厚文

Acta Pharmaceutica Sinica B 2023

技术优势

能杀死耐药肿瘤

UAT-B通过降低TNKS蛋白水平激活细胞凋亡，在TNKS高表达且可能耐药的结直肠癌模型中显著抑制肿瘤生长。

绕过酶活抑制

通过破坏蛋白-蛋白相互作用促进TNKS降解，而非抑制其催化活性，这一策略可能避免传统酶抑制剂因代偿信号导致的耐药。

多模型验证有效

在细胞系来源异种移植瘤、患者来源异种移植瘤及APCmin/+自发结直肠癌模型中均验证了抗肿瘤活性，表明应用潜力。

应用场景

• 结直肠癌靶向治疗：为TNKS高表达结直肠癌患者提供精准治疗选择，直接抑制驱动肿瘤生长的Wnt通路。
• 蛋白-蛋白相互作用抑制剂：作为PPI抑制剂新实例，可扩展这一药物类别的靶点范围，用于开发针对TNKS-USP25界面的药物。
• 抗多药耐药：通过非酶活抑制机制降低TNKS水平，有望克服对传统TNKS酶抑制剂或其他化疗药的耐药。