PTP1B选择性PROTAC

长效降糖

一种通过CRBN介导选择性降解PTP1B的小分子降解剂，具有长期降糖潜力。

杨尊华 · Yu-Qi, Ying · Shaobing, Cheng · Jiamin, Wu · Ziwei, Zhang · Pei, Hu · Jian, Xiong · Li, Huilan · Qing, Zeng · Zhifang, Cai · Yulin, Feng · Fang, Yuanying

Journal of Medicinal Chemistry 2024

参数信息

48 h 降解活性

250 nM

72 h 降解活性

50 nM

口服葡萄糖耐量试验血糖 AUC

29 %

技术优势

选择性降解 PTP1B

化合物 75 诱导的 PTP1B 降解需要同时结合靶蛋白和 CRBN E3 连接酶，并以泛素化-蛋白酶体依赖方式进行，保证了选择性。

长效降糖潜力

在口服葡萄糖耐量试验中，化合物 75 将血糖 AUC0-2h 显著降至 29%，表明其具有长期抗糖尿病治疗的前景。

激活胰岛素信号通路

在 HepG2 细胞中，化合物 75 激活了 IRS-1/PI3K/Akt 信号通路，增强了胰岛素敏感性。

应用场景

• 2型糖尿病长效治疗：用催化性降解替代持续靶点占用，有望实现长效降糖，减少给药频次。
• PTP1B相关代谢疾病：通过降解 PTP1B 靶点，可干预胰岛素抵抗相关的多种代谢紊乱。
• 口服小分子药物递送：作为小分子 PROTAC，具备口服给药的成药潜力，可替代注射类降糖药。