LRRK2靶向剂

急性肾损伤治疗新靶点

针对LRRK2的抑制剂可在体内减轻急性肾损伤及慢性肾病，通过稳定MFN2和线粒体完整性发挥作用。

Qian, Subo · Liu, Hailong · 徐丁 · Xia, Weimin · Duan, Huangqi · 王晨 · Chen, Yingying · 季平 · Wang, Shujun · Cui, Xinggang · 王瑛 · 沈海波

Redox Biology 2023

技术优势

敲除后损伤减轻

Lrrk2基因敲除小鼠与野生型相比，急性肾损伤严重程度较低，近端肾小管细胞中线粒体碎片减少，活性氧产生降低。

抑制后纤维化减轻

LRRK2抑制剂预处理减轻了急性肾损伤的严重程度以及向慢性肾病的转变，表现为纤维化程度降低。

机制清晰

LRRK2通过促进MFN2降解导致线粒体损伤的机制明确：LRRK2-MKK4/JNK依赖的MFN2 Ser27磷酸化及后续泛素化降解。

应用场景

• 急性肾损伤治疗：用LRRK2抑制剂预处理，减轻肾小管损伤与线粒体碎片化。
• 慢性肾病治疗：抑制LRRK2减少AKI向CKD转变时的纤维化，延缓慢性肾病进展。
• 线粒体功能障碍干预：通过稳定MFN2、减少ROS产生，从上游纠正线粒体功能障碍。