20i AR/AR-V7降解剂

克服前列腺癌耐药

一种能同时降解AR和其剪接变体AR-V7的小分子，可能作用于配体结合域和N端域，为对恩杂鲁胺等现有药物耐药的晚期前列腺癌提供新策略。

Yang, Yifei · 吕光耀 · 王文艳 · 于鹏飞 · Zhang, Jianzhao · 叶亮 · 王洪波 · 田京伟

European Journal of Medicinal Chemistry 2024

参数信息

AR拮抗活性 (IC50)

172.85 nM

LNCaP细胞生长抑制 (IC50)

4.87 μM

22RV1细胞生长抑制 (IC50)

2.07 μM

肿瘤生长抑制率 (TGI)

50.9 %

技术优势

能降解耐药变体

不仅靶向全长AR，还能降解缺乏配体结合域的剪接变体AR-V7，从而克服因AR-V7表达导致的耐药。

双位点结合可能延缓耐药

可能同时作用于AR的配体结合域和N端域，对仅依赖于一个结构域的耐药突变可能仍有效。

体内有效抑制肿瘤

在22RV1异种移植模型中，化合物20i使肿瘤生长抑制率达到50.9%，显示体内抗肿瘤活性。

应用场景

• 前列腺癌药物：提供对现有AR拮抗剂耐药的前列腺癌的新治疗选择。
• 靶向蛋白降解：通过降解AR和AR-V7蛋白，阻断驱动肿瘤的信号通路。
• AR降解剂：能同时降解全长AR和剪接变体AR-V7，克服耐药。