杂环稠合PPD衍生物

抗骨质疏松

对RANKL诱导的破骨细胞生成抑制活性比母体PPD强约870倍，且能促进成骨细胞分化，有望开发为兼具抑制骨吸收和促进骨形成的新型抗骨质疏松药物。

Wang, Shuang · Zhang J. · 陈立 · Xu, Xing · Jiang, Min · 仇文卫

Journal of Medicinal Chemistry 2023

参数信息

IC50（RANKL诱导破骨细胞生成）

11.8 nM

0.1 μM时抑制率

100 %

0.01 μM时抑制率

44.4 %

PPD IC50

10.3 μM

技术优势

效力提高870倍

IC50从PPD的10.3 μM降至11.8 nM，因而在更低浓度即可实现有效抑制，降低潜在剂量相关副作用。

兼具促成骨作用

除抑制破骨细胞外，该化合物还能促进MC3T3-E1前成骨细胞的成骨分化，从而同时抑制骨吸收和促进骨形成。

体内有效

在去卵巢小鼠模型中，SH491显著降低破骨细胞活性并明显缓解骨质疏松，证明其体内疗效。

无细胞毒性干扰

细胞毒性测试表明，抑制破骨细胞分化的作用并非由细胞毒性引起，作用机制特异。

应用场景

• 抗骨质疏松药物：SH491兼具抑制骨吸收和促进骨形成，可用于开发疗效更全面的抗骨质疏松新药。
• 骨代谢调控：通过同时调节破骨细胞和成骨细胞活性，恢复骨代谢平衡并提高骨密度。
• 破骨细胞抑制剂：IC50达11.8 nM，能有效抑制破骨细胞生成及相关标志基因表达，阻止骨吸收。
• 成骨细胞促进剂：显著促进MC3T3-E1前成骨细胞分化，可增强骨形成并加速骨修复。
• 天然产物衍生物：以人参皂苷元PPD为先导进行杂环稠合改造，保留天然骨架并提高活性和成药性。