α-亚甲基-γ-丁内酯分子

重塑关节炎微环境

通过直接结合NF-κB p65的半胱氨酸巯基干扰其DNA结合活性，将M1巨噬细胞极化为M2，而非阻止其入核，从而抑制滑膜增生与血管生成。

Linghu, Kegang · Wen-Qing, Cui · Taiqin, Li · Yueting, Tuo · Dasong, Wang · Huiqi, Pan · Zhang, Tian · Ligen, Lin · Jin Wangzhen · 胡晓霞 · 李海洋 · 沈祥春

Acta Pharmaceutica Sinica B 2024

技术优势

只干扰DNA结合，不阻断入核

α-M-γ-B不阻止NF-κB进入细胞核，而是直接与p65的Cys38巯基结合，特异性抑制其与DNA结合，从而在保留NF-κB其他功能的同时关闭下游炎症基因。

比同类天然骨架构象更强效

在七种结构类似物中，α-M-γ-B的亲电性最强，因而对促炎介质的抑制效果最显著，提示该核心结构是天然倍半萜内酯抗炎活性的关键。

在动物模型中重塑免疫平衡

在胶原诱导的关节炎小鼠中，α-M-γ-B将滑膜相关巨噬细胞从促炎的M1型极化为抗炎的M2型，并恢复Tregs与巨噬细胞的平衡，从而减轻滑膜增生和血管生成。

应用场景

• 类风湿关节炎治疗：直接靶向NF-κB p65的DNA结合域，有望规避传统DMARDs的免疫抑制副作用。
• 抗炎药物递送：小分子结构简单，可经结构优化提升药代动力学性质，且其共价结合机制适合设计成靶向递送的前药。
• 免疫微环境调控：能将滑膜微环境中的M1巨噬细胞极化为M2，并恢复Tregs-巨噬细胞平衡，从源头逆转炎症微环境。