棕榈酰化RIPK1激酶

TNF诱导激活

发现棕榈酰化作为RIPK1激酶的激活开关，在细胞死亡检查点失活时许可其激酶活性并促进细胞死亡，为炎症疾病治疗提供新靶点。

张娜 · 刘建平 · 郭睿 · Yan, Lingjie · Yuanxin, Yang · Chen Shi · Zhang, Mengmeng · Shan, Bing · Li, Wanjin · Gu, Jinyang · Xu, Daichao

Molecular Cell 2024

技术优势

发现激酶激活的新开关

证明RIPK1的S-棕榈酰化是激酶活性的直接许可修饰，为干预RIPK1依赖性细胞死亡提供了全新靶点。

揭示上下游调控机制

阐明TNF诱导的RIPK1棕榈酰化依赖DHHC5和K63泛素化，并通过促进激酶结构域同源相互作用增强活性。

连接代谢与细胞死亡

发现DHHC5在MASH小鼠肝脏中被脂肪酸扩增，解释了该病理状态下RIPK1细胞毒性增强的原因。

应用场景

• 炎症性疾病治疗：以RIPK1棕榈酰化为靶点，开发阻断TNF诱导细胞死亡的小分子药物。
• 细胞死亡调节：通过调控棕榈酰化开关，精确控制细胞凋亡和坏死性凋亡的启动。
• TNF信号通路：阐明TNF信号中RIPK1从泛素化到棕榈酰化的新通路，指导通路研究。
• 代谢性肝病：在脂肪性肝炎模型中验证脂肪酸对DHHC5的扩增，为肝病治疗提供依据。